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人工種植牙載藥方式及材料的研究進展文章

來源:口腔頜面修復學雜志 / 日期:04-17 / 閱讀量:5852次

人工種植牙以“骨結合”理論的確立為起點,已有50年的歷史。在半個世紀的發展過程中,人工種植牙的臨床遠期成功率不斷提高,已成為牙列缺損和缺失的主流修復技術,被稱為“人類的第三副牙齒”。然而,骨質疏松癥、糖尿病等全身系統性疾病及口腔頜面部缺損、炎癥等局部因素會使人工種植牙的骨結合產生時間上的延遲和/或質量上的下降,嚴重影響了這類患者的種植牙成功率。

傳統的全身輔助給藥方法存在用藥量大、不良反應大、局部效果欠佳等諸多缺點,因此,如何通過人工種植牙自身載藥并局部釋放來改善疾病狀態下受損的骨愈合能力、促進種植體早期骨結合、提高種植成功率成為國內外學者研究的熱點。本文通過對近年來人工種植牙載藥方式及材料研究現狀及進展進行總結,以期為下一步的研究提供參考。

1.人工種植牙表面載藥方法

金屬鈦具有良好的機械加工性、抗腐蝕性和生物相容性,是目前最理想的牙科種植材料。通過物理、化學等方法對鈦種植體表面進行改性以提高其早期骨結合能力一直以來都是國內外學者研究的熱點。近年來,如何在鈦種植體表面進行局部藥物加載成為一個新的研究方向。

1.1人工種植牙表面載藥的載體

(1)二氧化鈦納米管:二氧化鈦是一種天然存在于自然界中的半導體物質,具有催化活性高、化學性能穩定、生物相容性好等優點,廣泛應用于工業、食品、環保等行業。隨著納米技術的迅猛發展,納米級的二氧化鈦以其良好的理化性質和生物相容性成為生物醫學領域關注的熱點。Ziwilling首次將二氧化鈦納米管作為一種生物材料進行報道,至此拉開了二氧化鈦納米管作為局部用藥載體研究的序幕。

鈦基人工種植體表面二氧化鈦納米管的制備所采用的方法是陽極氧化法。陽極氧化法又稱硬質陽極氧化,是一種傳統的金屬表面處理方法,屬于電化學范疇。它是以鈦基體為陽極,以銀、鉛、鉑等金屬作為陰極,在特定的電解液中施加一定的電壓電流進行電解,從而在鈦基體表面形成一層氧化鈦膜的方法。通過調節電壓參數,陽極氧化法可在鈦基體表面構建出均一可控的二氧化鈦納米管陣列結構,這種高度規則的多孔狀表面形貌由大量與基體表面相垂直的納米級管狀結構組成,具有良好的物理、化學性能及生物相容性,不僅能抑制鈦種植體表面金屬離子的釋放,增強耐磨性和耐腐蝕性,更為重要的是其納米級的管狀結構可容納藥物,成為良好的局部藥物載體。

二氧化鈦納米管的納米級表面形貌提供了較大的表面積及體積來吸附和容納更多的藥物到其表面及管腔內部,有效增加了藥物的局部加載量,而其管狀結構又可限制已加載的藥物從其表面及管腔內部釋放的速度,從而延長了藥物釋放時間達到緩釋的效果。因此,通過改變陽極氧化時的電壓參數制備不同長度和直徑的二氧化鈦納米管陣列可以調控其藥物的加載量及釋放時間。

(2)多孔鉭:鉭是一種稀有的過渡金屬元素,由瑞典化學家Ekeberg首次發現并命名,原子序數為73。鉭金屬富有極強的延展性,熔點近3000℃,硬度高達6.5莫氏,除氫氟酸、三氧化硫、發煙硝酸、熱濃硫酸和熱強堿外,能抵抗其他所有酸環境,表現出極好的抗腐蝕性。良好的理化特性使鉭金屬廣泛應用于電子、化工、原子能、航空航天等行業。除此之外,金屬鉭還具有良好的生物相容性,應用于生物醫藥領域已達半個多世紀之久,是理想的骨植入材料。

多孔鉭是一種具有開放孔隙的三維十二面體結構生物材料,Kaplan通過高溫降解聚氨基甲酸酯得到多重的十二面體網狀結構的碳骨架,再采用化學氣相沉積法將鉭粉附著至低密度的碳骨架上,去除碳骨架后得到了三維孔隙結構的類松質骨樣多孔鉭。該多孔鉭鉭層厚度約40-60μm,致密度接近100%。隨后美國的Implex公司開發了商品名為Hedroce的多孔鉭骨植入材料,孔徑約400-600μm,孔隙率為75%-85%。2003年Zimmer公司將其并購后更名為骨小梁金屬(trabecular metal,TM)。

多孔鉭人工種植牙主要包括多孔鉭涂層種植體和多孔鉭種植體兩類。多孔鉭涂層種植體是采用化學氣相沉積法將98%的鉭和2%的玻璃碳支架制備成的多孔鉭涂層作為鈦或鈦合金種植體的中間部分,然后通過激光焊接技術將其與種植體的頸部和根尖部相接的一種種植體類型。多孔鉭種植體是將直徑10-25μm的金屬鉭顆粒通過選擇性激光熔融技術制備成的平均孔徑為500μm,孔隙率為80%的十二面體微體系結構,并可根據不同需要制備不同直徑和高度的多孔鉭支架。

鈦及鈦合金種植體表面的多孔鉭孔隙結構與天然骨組織相似,為肉芽組織的快速長入和血管生長因子的產生提供了良好支架,從而有助于新生內皮血管的形成。而多孔鉭的高孔隙率結構增加了其表面自由能和親水性,有助于蛋白的吸附進而促進成骨細胞的黏附、增殖和分化。因此,多孔鉭種植體能夠促進種植體與周圍骨組織的早期骨結合,提高人工種植牙的早期穩定性。除此以外,多孔鉭種植體表面開放的微孔形貌有利于負載各種藥物和細胞因子,展現出人工種植牙局部載藥方面的巨大潛力,對提高伴全身慢性疾病種植修復的初期穩定性和遠期骨結合具有重要的意義。

(3)鈣磷涂層:鈣磷涂層是在37℃溫度和pH7.4的生理條件下,將鈦基種植體浸入到模擬體液中,使模擬體液中的鈣磷在種植體表面經異相成核、生長形成的種植體表面涂層。該涂層具有良好的生物相容性、生物降解性和骨傳導性,已廣泛用作藥物、蛋白、生長因子等生物活性分子的緩釋載體。鈣磷涂層的制作方法被稱為仿生共沉積法,在藥物、蛋白及生長因子等生物活性大分子與鈣磷涂層共沉積的過程中,模擬體液的用量、藥物的質量濃度、蛋白質的等電點等多種因素均會對涂層的載藥率產生影響。而藥物等生物活性分子在仿生共沉積鈣磷涂層內的釋放方式主要有藥物自身溶解擴散和鈣磷涂層溶解釋放兩種,其釋放行為受涂層載藥率、降解速度以及藥物在涂層中所吸附位置的影響。

(4)殼聚糖:殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素,由甲殼素脫乙酰化獲得,是一種帶有大量陽離子的高分子堿性多糖聚合物。甲殼素是自然界唯一一種帶陽離子的能被生物降解的高分子材料,廣泛存在于某些真菌的細胞壁及昆蟲、甲殼綱動物和海洋無脊椎動物的外殼中,是制造殼聚糖的原材料。作為自然界中含量僅次于纖維素的第二大天然多糖,殼聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性,能夠抑制細菌增殖、促進骨細胞的粘附分化,是一種應用非常廣泛的生物多功能材料。作為一種天然的高分子生物聚合物,殼聚糖除了具有良好的生物相容性和生物降解性之外,還具有黏膜粘附性,即在溶脹狀態時吸附到軟組織上的能力。這些特性使殼聚糖特別適合包載基因、蛋白、多肽等生物活性大分子,成為理想的藥物、抗原、疫苗等的緩釋載體。

殼聚糖作為各種藥物的緩釋載體已使用了幾十年,到目前為止被廣泛地應用于口腔、頜面部、胃腸道等部位的局部藥物治療。研究表明,作為藥物的緩釋載體,殼聚糖不僅可降低所載藥物生物活性成分降解產生的毒副作用,而且可通過控制藥物釋放、促進藥物吸收增強療效。殼聚糖作為人工種植牙表面載藥的載體主要是應用其帶正電荷的特性,通過層層靜電自組裝技術與帶負電荷的肝素、藻酸鹽、透明質酸等物質發生陰陽離子的靜電吸附作用,交替沉積在種植體表面形成電解質復合薄膜,進而實現藥物的有效加載和持續釋放。

(5)聚乳酸-羥基乙酸共聚物:聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid,PLGA)是由乳酸和羥基乙酸兩種單體隨機聚合而成的一種可降解的功能性高分子有機化合物,已被美國食品藥品監督管理局作為藥用輔料收錄進美國藥典。PLGA可在體內降解為乳酸和羥基乙酸,經三羧酸循環代謝后最終以二氧化碳和水的形式排出體外。因此,PLGA安全無毒,具有很好的生物相容性和生物降解性。良好的生物相容性、生物降解性和成囊成膜性使PLGA廣泛應用于生物醫學工程的各個領域,成為制作人工導管、藥物載體及組織工程支架的理想材料,其中作為藥物緩釋載體的PLGA微球是研究的熱點。

PLGA微球體系具有降低藥物毒性、控制藥物釋放、延長藥效時間的特點,可加載脂溶性、水溶性及蛋白類生長因子等藥物,其降解速率與釋藥性能受分子質量、構成比例、微球體積、表面形態及環境溫度等因素的影響,因此可根據不同的目的制作不同載藥率和釋藥性的PLGA微球。PLGA載藥微球作為種植體植入前種植窩內促骨結合及抗炎藥物緩釋載體應用較普遍,而將化學修飾后的PLGA載藥微球與種植體結合構建鈦-載藥納米復合材料的研究也取得了突破性進展。

1.2人工種植牙表面載藥的藥物加載方法

(1)物理吸附法:物理吸附法是將藥物材料自然附著于種植體表面的一種結合方法,該方法受種植體表面結構的影響,最常用的物理吸附法主要有浸泡法和凍干法。浸泡法是應用最廣泛的一種藥物加載方法,該方法簡單方便,但同時存在藥物裝載劑量和濃度不易控制、裝載效率低、藥物浪費多等缺點。凍干法是將加載藥物配制成一定濃度的溶液在真空中凍干的一種藥物加載方法,該方法不改變藥物的生物活性,通過控制滴加溶液的劑量來控制加載藥物的總量,實現了藥物加載劑量的可控性。

(2)共價鍵結合法:共價鍵結合法是一種通過特定化學反應將藥物等生物活性分子以共價鍵的方式連接到種植體表面的方法。該方法一般通過三種途徑實現:①鈦表面氨基硅烷化后將所加載生物分子連接到種植體表面。②將多巴胺偶聯到鈦表面,使所加載生物分子與多巴胺的胺基反應后連接到種植體表面。③利用含磷酸基團的共聚物與鈦表面作用,然后連接所加載生物分子至種植體表面。與物理吸附法相比,共價鍵結合法吸附力大,結合牢固,穩定性好,而其不足之處也正在于生物活性分子與種植體表面牢固的結合使其不能被直接釋放到種植體的周圍,限制了所加載藥物的生物活性。

(3)仿生共沉積法:仿生共沉積法是在生理性的溫度和酸堿度條件下,將鈦基種植體浸入到含有藥物、蛋白及生長因子等生物活性分子的模擬體液中并將其整合到磷灰石晶體內部共沉積到鈦種植體表面的一種種植體表面改性方法。該方法在模擬人體生理溫度和血漿無機離子環境的條件下,實現類骨磷灰石鈣磷涂層與生物活性分子的共沉積,形成整合有生物活性分子的鈣磷涂層。這種方法解決了藥物等生物活性分子簡單物理吸附到種植體表面時存在的突釋問題,同時也避免了化學共價結合中的化學試劑對生物活性分子性能的影響。

(4)層層自組裝技術:層層自組裝技術(layerby-layer self-assemble,LBL)又稱靜電自組裝技術,DecherG等最先提出并應用,是一種基于聚電解質陰陽離子所帶正負電荷間相互作用的分子靜電自組裝技術。該技術的基本原理是在帶電基板表面通過靜電相互作用,依次交替吸附上帶異種電荷的聚電解質,沉積形成自組裝多層聚電解質復合物涂層。LBL技術簡單易行,在常溫水溶液中交替浸泡就可實現藥物的加載,最大限度的保留了所加載藥物的活性,而且不受種植體形狀的限制。更為重要的是,通過控制溶液吸附循環次數可有效控制自組裝涂層的層數,進而實現藥物的緩釋控釋。到目前為止,LBL技術可組裝核酸、蛋白、脂質等生物活性分子。

(5)復合涂層法:復合涂層法是將生物活性分子與人工種植體表面涂層進行復合進而改變種植體生物活性的一種種植體表面改性方法,通常是將蛋白、生長因子、生物活性藥物等有機物質作為添加劑加載到鈦種植體的表面涂層中,形成良好的生物活性界面,達到降低感染率、加速骨形成的目的,是種植體涂層技術的研究方向之一。當把具有復合涂層的種植體植入體內后,涂層上所加載的生物活性分子可被緩慢持續地釋放到周圍組織中,達到藥物緩控釋的目的。

2.人工種植牙內部載藥

人工種植牙表面載藥在載藥載體、結合方法、藥物種類等多方面均取得了突破性的進展,在促進種植體早期骨結合、減輕種植體周圍炎等并發癥、提高種植修復遠期成功率方面發揮了積極作用。然而不可否認的是,人工種植牙表面載藥在藥物加載劑量、種類以及藥物加載的可重復性方面還存在一定的局限性,而人工種植牙內部載藥的研究成為國內外學者試圖解決這一問題的新途徑。Sykaras將重組人骨形態發生蛋白2加載于膠原海綿并置于中空的種植體內后,將種植體植入犬的下頜骨,實驗證實從種植體尖端的擴散孔釋放出的重組人骨形態發生蛋白2促進了種植體表面與犬下頜骨之間的骨結合。

王貽寧教授設計并制作了一種牙種植體載藥基臺,該基臺由三部分構成,包括上部的儲藥倉、下部的連接部和用來封閉儲藥倉的封蓋,其周壁設有藥物流通孔。實驗證實該種植體載藥基臺具備較好的藥物流通性,加載藥物后具有較好的體外抑菌效果,可用于牙種植體周圍炎的預防與治療。劉洪臣提出并設計了一種能全身給藥的人工種植牙種植系統,該系統由網狀種植體、儲藥囊和封蓋螺絲組成,通過封蓋螺絲將儲藥囊封閉在網狀種植體內,隨著封蓋螺絲的旋緊壓迫使儲藥囊內的藥物釋放到種植體周圍的骨組織,進而吸收擴散到局部或全身。該人工種植牙給藥系統具有便于更換裝置、易于自我調節和控制、可根據不同的疾病給予不同的藥物等特點,這一設計的提出為人工種植牙載藥方法的研究開辟了新的方向。

3.總結

隨著技術的不斷進步和材料的持續更新,人工種植牙載藥研究取得了突破性的進展,各種能夠加載藥物的種植體應運而生,已逐漸由基礎研究向臨床應用轉化,提高了有骨質疏松癥、糖尿病等全身系統性疾病及口腔頜面部缺損、炎癥等局部因素患者的種植牙成功率。相信隨著研究的不斷深入,人工種植牙載藥系統會更加完善,從而進一步擴大其在口腔種植治療中的應用。


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